Коротко: более 80% пептидов при приёме в виде таблеток не доходят до цели — их разрушают соляная кислота желудка и ферменты кишечника, а то, что уцелело, не проходит через стенку кишечника из-за размера молекулы. Рабочих исключений всего три типа: очень короткие пептиды, пептиды кишечного происхождения и специально стабилизированные модификации. Всё остальное — инъекции или альтернативные пути доставки: спрей для носа, подъязычные и трансдермальные формы.
Все решают связи
Пептид представляет собой цепочку аминокислот (подробнее в статье «Что такое пептид»), связанную пептидными связями, которые чувствительны к изменениям окружающей среды. При приёме пептидов в виде таблеток они подвергаются воздействию кислоты в желудке и ферментов в кишечнике, которые могут разрушить структуру. Это не относится к кишечным пептидам, таким как BPC-157 и VIP — они чувствуют себя в кишечнике, как рыба в воде.
В результате пептид не достигает цели — пептиды-стимуляторы гормона роста распадаются по пути до гипофиза, аналогично другие пептиды также не достигают нужных клеток и тканей организма.
Важно понимать: организм не «ломает» пептиды по ошибке. Он делает ровно то, для чего создан. Вся пищеварительная система — это машина по разбору белков на аминокислоты. Белок из куриной грудки и пептид из флакона для неё принципиально не отличаются: и то, и другое — цепочка аминокислот, которую нужно расщепить и всосать в виде отдельных «кирпичиков». Проглотить пептид — значит отправить его в тот же цех переработки, что и обед.
И ещё один момент, который часто упускают. Пептид работает не сам по себе, а формой: он должен подойти к рецептору, как ключ к замку. Пептидная связь удерживает цепочку в определённой пространственной конфигурации, и разрушить эту конфигурацию можно, даже не разрывая цепочку — достаточно агрессивной среды. То есть теоретически возможна ситуация, когда молекула физически «на месте», а работать уже не может.
Четыре барьера на пути перорального пептида
Пептидная связь — самое уязвимое место молекулы: именно её и «режет» пищеварительная система.
Кислота желудка
Кислотность желудочного сока натощак — pH около 1,5–3. Это агрессивная среда, в которой большинство пептидов начинают терять третичную структуру уже в первые минуты. Даже если цепочка формально не разорвалась, она разворачивается и теряет форму, а вместе с ней — способность связываться с рецептором.
Ферменты
Дальше подключается ферментный конвейер: пепсин в желудке, трипсин и химотрипсин из поджелудочной железы в тонком кишечнике, плюс пептидазы щёточной каёмки прямо на поверхности кишечных клеток. Каждый фермент «узнаёт» свои аминокислотные последовательности и разрезает цепочку в конкретных местах.
Чем длиннее пептид — тем больше в нём точек, за которые можно ухватиться. Короткие пептиды из трёх-четырёх аминокислот выживают чаще именно потому, что резать в них почти негде.
Стенка кишечника
Допустим, молекула уцелела. Теперь ей нужно пройти сквозь плотный слой кишечных клеток. Крупные и гидрофильные молекулы через мембрану клетки не проходят, а межклеточные щели закрыты плотными контактами — это, по сути, герметичный шов между соседними клетками. Именно этот барьер отсекает большую часть того, что пережило ферменты.
Печень
Всё, что всосалось в кишечнике, сначала попадает в воротную вену и идёт в печень — это называется эффектом первого прохождения. Часть молекул метаболизируется, не успев дойти до системного кровотока. У подкожной инъекции этой проблемы нет: она обходит и ЖКТ, и первый проход через печень.
Итог: чтобы пептид работал в таблетке, он должен пережить кислоту, увернуться от ферментов, физически протиснуться через стенку кишечника и не сгореть в печени. Четыре условия подряд — потому исключений так мало.
Кейс: AOD9604
Проводилась серия клинических исследований препарата AOD9604 длиной в несколько лет и стоимостью 50 миллионов долларов, которое не показало различий с группой плацебо. Компания Metabolic Pharmaceuticals, запатентовавшая продукт, прекратила дальнейшее финансирование и свернула проект. Исследования проводились на пероральной форме в виде таблеток.
Главный исследователь 5 из 6 испытаний сказал в итоге следующее:
«Исследования ясно показали, что никакого влияния на вес не было. Продукт никогда не станет лекарством от ожирения».
Но спустя десятилетие компания обнаружила, что многие спортсмены используют их запатентованный продукт от неизвестных поставщиков в виде инъекций и добиваются выдающихся результатов. Metabolic Pharmaceuticals не стала подавать в суд на компании, незаконно копирующие запатентованный пептид, а выпустила собственную версию.
Компания Avecho Biotechnology прокомментировала ситуацию:
Молекула была слишком громоздкой, чтобы быть таблеткой. При молекулярной массе 1.815 дальтон AOD9604 является крупным лекарством, примерно в пять или шесть раз превышающим размер обычной малой молекулы. Препараты гораздо меньшего размера имеют низкую пероральную биодоступность, поскольку с трудом проникают через стенки кишечника. Например, лейпролид — синтетический пептид из девяти аминокислот с молекулярной массой 1.200 дальтон, используемый для лечения рака простаты у мужчин и эндометриоза у женщин. Этот препарат практически не имеет пероральной биодоступности и должен доставляться в форме инъекций или подкожных имплантатов. Даже если бы AOD9604 был всего лишь небольшим пептидом, он всё равно подвергся бы ферментативной деградации в кишечнике, будучи полученным из белка естественного происхождения.
Это, пожалуй, самый показательный кейс в теме. Пятьдесят миллионов долларов и годы работы ушли на то, чтобы доказать: молекула не работает. А не работала не молекула — не работала форма доставки. Тот же AOD9604 в инъекциях спортсмены использовали ровно в те же годы, и результат был настолько заметен, что компания в итоге выпустила собственную инъекционную версию.
Механизм свойственен для абсолютного большинства пептидов — более 80% из тех, что представлены в гайде.
Практический вывод: когда вы видите отзыв «пробовал, эффекта ноль», первым делом уточняйте форму приёма. Огромная часть разочарований в пептидах — это не про пептид, а про то, что он был проглочен.